ولدت بمكة المكرمة وبقيت بها حتى بلغت خمسة أعوام، ثم انتقلت مع أسرتها إلى المدينة المنورة، فكانت تذهب إلى المسجد النبوي تتلقى العلم من شيوخه، حتى حصلت على لقب نفيسة العلم قبل أن تصل لسن الزواج. ولمَّا وصلت سن الزواج تقدم لها العديد من شباب آل البيت، فكان أبوها يردهم ردا جميلا إلى أن أتاها إسحاق المؤتمن ابن جعفر الصادق رضي الله عنه، وتزوجا في يوم الجمعة الخامس من رجب سنة 161هـ، وبزواجهما اجتمع نور الحسن والحسين، فالسيدة نفيسة جدها الإمام الحسن، وإسحاق جده الإمام الحسين، وأنجبت السيدة نفيسة لإسحاق ولدا وبنتا هما القاسم وأم كلثوم. ويقول المقريزي في خططه "وتزوج إسحاق بنفيسة رضي الله عنهما، وهو إسحاق بن جعفر الصادق رضي الله عنهما، وكان يقال له إسحاق المؤتمن وكان من أهل الصلاح، والخير والفضل والدين"، وكان من دعائها المشهور عنها "إلهي يسر لي زيارة قبر خليلك إبراهيم"، فاستجاب الله لها وزارت هي وزوجها قبر سيدنا إبراهيم. انتقلت بعد ذلك إلى مصر مع زوجها عام 193هـ في عهد هارون الرشيد، وكان ذلك في ولاية الحسن بن البحباح والي مصر من قبل الرشيد، وأثناء مرورها بالعريش أقصى شمال مصر الشرقي استقبلها أهلها بالتكبير والتهليل، ثم وصلت القاهرة يوم السبت 26 رمضان 193هـ، قبل أن يقدم إليها الإمام الشافعي بخمس سنوات، ونزلت بمصر القديمة بدار كبير التجار جمال الدين عبد الله الجصاص، وكانت هناك سيدة تسمى أم هانئ، لها دار واسعة، وكانت امرأة ورعة تقية، وأرادت نزول السيدة نفسية بدارها فقبلت، وانتقلت إلى تلك الدار. وأخذ يقبل عليها الناس يلتمسون منها العلم، حتى كادت تنشغل عما اعتادته من العبادات، فخرجت عليهم قائلة "إني قد اعتزمت المقام عندكم، غير أني امرأة ضعيفة، وقد تكاثر حولي الناس فشغلوني عن أورادي، وجمع زاد معادي، وقد زاد حنيني إلى روضة جدي المصطفى"، ففزع الناس لقولها ورفضوا رحيلها حتى تدخل الوالي "السري بن الحكم" وقال لها "يا ابنة رسول الله إني كفيل بإزالة ما تشكين منه"، ووهبها دارا واسعة ثم حدد موعدا –يومين أسبوعيا- يزورها الناس فيهما طلبا للعلم والنصيحة؛ لتتفرغ هي للعبادة بقية الأسبوع، فرضيت وبقيت. وروى ابن خلكان أن الإمام الشافعي (رضي الله عنه) لما دخل مصر حضر إليها وسمع منها الحديث، واعتاد الشافعي أن يزورها وهو في طريقه إلى حلقات درسه في مسجد الفسطاط، وكان يصلي بها التراويح بمسجدها في شهر رمضان، وكان إذا ذهب إليها طلب منها الدعاء، حتى إذا مرض كان يرسل إليها من يُقرؤها السلام ويقول لها: "إنَّ ابن عمك الشافعي مريض ويسألك الدعاء"، وأوصى الشافعي أن تصلي عليه في جنازته. ومن العلماء الذين كانوا يزورون السيدة نفيسة الشيخ أبو الفيض ثوبان بن إبراهيم (ذو النون المصري) وهو من كبار الصوفية، وعثمان بن سعيد المصري، وكذلك الفقيه الإمام عبد الله بن عبد الحكم من كبار أصحاب الإمام مالك، والربيع الجيزي، والتقت أيضا بالإمام أحمد بن حنبل، وقد حجت (رضي الله عنها) ثلاثين حجة، وكان الغالب عليها المشي، وكان القدوة لها في ذلك جدها الإمام الحسن الذي كان يقول "إني لأستحي من ربي أن ألقاه ولم أمش إلى بيته". مرضت السيدة نفيسة بمصر سبع سنوات حتى توفيت سنة 208هـ، وكانت وفاتها في شهر رمضان، ويقول العلامة الأجهوري: إن السيدة نفيسة قد حفرت قبرها الشريف بيدها، أي أمرت ببنائه في حال صحتها لشوقها للقاء خالقها، وعدم رغبتها في الدنيا الفانية، وكانت تنزل فيه للتعبد، وتصلي فيه النوافل العديدة، حتى قيل إنها قرأت فيه القرآن الكريم أكثر من مرة. ومن المفارقات العجيبة أن عمة السيدة نفيسة (رضي الله عنها) وكانت تسمى بالسيدة نفيسة بنت زيد، قد رحلت إلى مصر وتوفيت بها، وهي المسماة بالسيدة نفيسة الكبرى، وكانت زوجة للخليفة الوليد بن عبد الملك بن مروان الأموي، وكانت قد جاءت مصر معه حينما كان واليًا عليها قبل أن يتولى الخلافة، ولمّا تولى الخلافة بالشام اختلفت نفيسة معه على حقوق الله عليه لعباده؛ فطلقها ورحلت إلى مصر عند ابنة عمها السيدة سكينة بنت الإمام الحسين قبل مجيء السيدة نفيسة الصغرى بوقت طويل، واشتهرت أيضا بالصلاح والتقوى والعلم والعبادة والبركة فأحبها أهل مصر وتبركوا بها كعادتهم مع كافة آل البيت. وكان عبد الله بن عبد الملك بن مروان أخو مطلقها، هو والي مصر حينئذ فوهبها دارا في شمال مصر القديمة الشرقي، والمعروف أن هذه الدار التي وهبت لنفيسة الكبرى كانت مجاورة أو ملحقة بدار أم هانئ التي نزلت فيها نفيسة الصغرى فيما بعد، وقال البعض إنها ماتت في عصمته ولم يثبت أين ماتت بمصر أو بالشام أو غيرهما، ولكن دخولها إلى مصر مشهور.